Warren Schmidt est arrivé à un tournant de sa vie. Il ne sait plus où il en est. Sans travail ni femme ni famille, Warren est désespéré et ce demande ce qui a encore de l'importance dans sa vie. C'est alors qu'il décide de partir avec sa caravane pour sillonner les plaines du Nebraska avec comme ultime destination Denver. En effet, c'est là que se trouve sa fille.

Il espère reconstruire sa relation avec elle en l'aidant à préparer son mariage. Malheureusement, Warren déteste son futur gendre Randall: un misérable vendeur de matelas d'eau. Tout ce que Warren entreprend tourne mal et semble voué à un échec. Tout au long de son voyage, il raconte son histoire à un drôle d'ami, un pauvre garçon Tanzanien qu'il parraine. C'est là que Warren va remettre en question, pour la première fois, la vie qu'il a vécue.